MOTS-c | Prezentare

MOTS-c este o peptidă de cercetare care prezintă potențial în diverse aplicații terapeutice, inclusiv obezitate, tulburări metabolice și boli cardiovasculare. Ar putea, de asemenea, influența performanța fizică și oferi efecte neuroprotectoare.

Prezentare generală a compusului

• Clasa compusului: peptidă
• Mecanism de acțiune: mecanismul exact este încă investigat. Se presupune că efectele metabolice implică deplasarea peptidei în nucleu și activarea ulterioară a AMPK.
• Studii importante:
  • Peptida MOTS-c reglează homeostazia țesutului adipos și previne disfuncția metabolică indusă de ovariectomie.
  • Peptida MOTS-c derivată din mitocondrii favorizează homeostazia metabolică și reduce obezitatea și rezistența la insulină.
  • MOTS-c previne funcțional tulburările metabolice.
• Denumire alternativă: MOTS-c, peptidă mitocondrială codificată în regiunea ORF a ARN-ului ribozomal 12S.
• Aplicații de cercetare: obezitate și tulburări metabolice, inclusiv rezistență la insulină; procese asociate îmbătrânirii; performanță fizică.
• Riscuri: dezvoltare preclinică; posibile reacții la locul injectării; produse contrafăcute raportate pe piața online.

Ce este MOTS-c?

MOTS-c este o peptidă derivată din mitocondrii, alcătuită din 16 aminoacizi și codificată de regiunea ARN-ului ribozomal 12S din genomul mitocondrial [4, 16]. Informația genetică tradusă în secvența de aminoacizi a peptidei nu este procesată într-un fragment de ARN mesager; peptida este tradusă dintr-o secvență de ARN ribozomal, al cărei rol principal este să ajute ribozomii în procesarea informației [17]. MOTS-c a fost descoperit în 2015 și a atras atenția pentru rolul său potențial în reglarea metabolismului și în afecțiunile asociate vârstei [1].

Studiile sugerează că MOTS-c poate influența metabolismul celular, sensibilitatea la insulină, funcția mitocondrială și procesele asociate îmbătrânirii [2, 3]. Printre efectele investigate se numără:

• îmbunătățirea absorbției și utilizării glucozei;
• creșterea sensibilității la insulină;
• susținerea biogenezei mitocondriale, adică formarea de mitocondrii noi;
• reducerea stresului oxidativ.

Aceste efecte ar putea contribui la sănătatea metabolică și la funcția celulară, cu posibile implicații pentru diabet, obezitate și afecțiunile asociate vârstei [2, 3].

Ce face MOTS-c?

Într-un studiu realizat de Kim și colaboratorii în 2018, s-a demonstrat că MOTS-c se poate deplasa în nucleu ca răspuns la stresul metabolic. Această translocare permite peptidei să moduleze expresia adaptativă a genelor din nucleu [4].

MOTS-c este numit uneori „hormon mitocondrial” sau „mitokină”, deoarece este eliberat în circulația sanguină. Împreună cu humaninul, este unul dintre peptidele derivate din mitocondrii studiate mai extensiv. În timp ce humaninul se poate lega de mai mulți receptori, pentru MOTS-c nu a fost identificat un receptor specific [5].

Ciclul folatului contribuie la reglarea concentrației circulante de MOTS-c, iar expresia sa este influențată de vârstă. Studiile arată că nivelurile endogene ale peptidei tind să scadă pe măsură ce oamenii îmbătrânesc [5].

În condiții de stres, MOTS-c se deplasează din mitocondrii în nucleu. Prin acest mecanism, modulează nivelurile unor enzime precum proteinkinaza activată de AMP (AMPK) și 5-aminoimidazol-4-carboxamidă ribonucleotidul (AICAR), ambele implicate în homeostazia energetică [6, 7].

În ansamblu, MOTS-c este studiat ca mediator al funcțiilor metabolice. Cercetarea investighează posibile efecte în tulburări precum rezistența la insulină după menopauză și obezitatea. Alte studii analizează procese asociate îmbătrânirii și funcția cardiometabolică, în legătură cu rolul peptidei în homeostazia energetică celulară [8, 9]. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a clarifica mecanismele și relevanța lor fiziologică sau clinică.

Beneficii potențiale și studii clinice

Studiile preclinice au evidențiat mai multe efecte potențiale ale MOTS-c. Aplicațiile terapeutice nu sunt însă stabilite, iar cercetarea umană este limitată.

MOTS-c și tulburările metabolice

Modificările hormonale după menopauză pot fi asociate cu disfuncție metabolică și risc crescut de obezitate și sensibilitate redusă la insulină. Lu și colaboratorii (2019) au investigat efectele MOTS-c la șoareci ovariectomizați.

Ovariectomia a fost asociată cu creșterea masei adipoase și dereglarea funcției țesutului adipos, urmate de rezistență la insulină. În modelul respectiv, tratamentul cu MOTS-c a prevenit apariția obezității și a rezistenței la insulină. A fost asociat, de asemenea, cu activarea țesutului adipos brun, reducerea adipozității și a inflamației și scăderea nivelurilor de acizi grași în sânge și ficat [8]. Aceste rezultate provin de la animale și nu demonstrează eficacitate la femei după menopauză.

MOTS-c și obezitatea

Lee și colaboratorii (2015) au investigat MOTS-c în modele de șoarece. Animalele care au primit injecții zilnice cu MOTS-c împreună cu o dietă bogată în grăsimi au avut o scădere semnificativă a greutății corporale față de șoarecii hrăniți cu aceeași dietă fără MOTS-c. La șoarecii cu dietă obișnuită nu s-a observat o reducere semnificativă a greutății [1].

Aceste rezultate indică o posibilă legătură cu reglarea greutății în modelul studiat, dar mecanismele nu sunt pe deplin cunoscute. Rezultatele obținute la animale nu pot fi extrapolate direct la oameni.

MOTS-c și îmbătrânirea

Îmbătrânirea implică modificări progresive ale funcțiilor biologice și o capacitate redusă de adaptare la stresul metabolic. MOTS-c a fost investigat în legătură cu funcția mitocondrială și capacitatea fizică, factori relevanți pentru cercetarea îmbătrânirii sănătoase.

Nivelurile MOTS-c au fost raportate ca fiind cu aproximativ 21% mai mici la persoane cu vârste între 70 și 81 de ani decât la adulți tineri de 18–30 de ani. MOTS-c împărtășește căi metabolice cu factori asociați vârstei, precum NAD+, implicat în semnalizarea și supraviețuirea celulară [9].

Într-un studiu pe șoareci realizat de Reynolds și colaboratorii (2021), administrarea zilnică timp de două săptămâni a îmbunătățit performanța fizică și a redus unele scăderi asociate vârstei, în mai multe grupe de vârstă [6]. Rezultatele sugerează o direcție de cercetare, nu un tratament dovedit pentru îmbătrânirea la oameni.

MOTS-c și funcția cardiovasculară

Calcificarea vasculară reprezintă acumularea anormală de cristale de fosfat de calciu în pereții arteriali și poate apărea în afecțiuni precum boala cronică de rinichi și ateroscleroza. Într-un studiu pe animale, MOTS-c a prevenit calcificarea vasculară; efectul a fost asociat cu activarea semnalizării AMPK. Relevanța clinică a acestor rezultate la oameni necesită cercetări suplimentare [10, 11].

MOTS-c și performanța musculară

În timpul exercițiului, mitocondriile contribuie la funcția mușchilor scheletici și la transmiterea semnalelor induse de efort către alte organe. MOTS-c, împreună cu antrenamentul fizic, a fost asociat cu un efect aditiv asupra expresiei genei PGC-1α, implicată în biogeneza mitocondrială și metabolismul energetic [12].

La șoareci, MOTS-c a activat AMPK în mușchiul scheletic, crescând nivelurile celulare de AICAR și GLUT4 [13]. Într-un studiu realizat de Li și colaboratorii (2022), terapia cu MOTS-c și exercițiul aerobic regulat au fost asociate cu modificări ale unor gene implicate în angiogeneză, inflamație și apoptoză; efectele s-au suprapus pentru 24 de gene [14].

Dovezile sugerează că MOTS-c și exercițiul pot implica unele căi comune legate de funcția mitocondrială și metabolismul energetic. Acest lucru nu stabilește că MOTS-c îmbunătățește performanța sportivă la oameni.

Efecte adverse ale MOTS-c

Până în prezent, studiile publicate nu au raportat efecte adverse semnificative pentru MOTS-c, însă cercetările pe oameni sunt limitate. Studiile pe animale și experimentele in vitro au descris efecte asupra unor parametri biologici fără toxicitate evidentă în condițiile testate [6, 8]. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru evaluarea siguranței pe termen lung și a posibilelor efecte adverse la oameni.

CohBar, o companie de biotehnologie, a realizat un studiu clinic cu CB4211, un analog al MOTS-c, la persoane cu steatohepatită nonalcoolică (NASH) și obezitate. Rezultatele comunicate au indicat că CB4211 a fost bine tolerat, fără efecte adverse semnificative raportate [15]. Aceste date se referă la un analog și nu stabilesc profilul de siguranță al MOTS-c.

Ca peptidă injectabilă, MOTS-c poate fi asociat cu reacții locale precum:

• iritație la locul injectării;
• umflare sau roșeață în jurul locului injectării;
• noduli sau mici umflături la locul injectării;
• durere sau disconfort în timpul sau după injectare;
• vânătăi sau modificări de culoare ale pielii;
• reacții alergice rare, precum urticarie sau dificultăți de respirație.

Este MOTS-c sigur?

Siguranța MOTS-c este încă investigată, deoarece este un compus relativ nou. Până în prezent, nu au fost raportate efecte adverse semnificative în unele studii preclinice [6, 8], însă acest lucru nu permite concluzii ferme privind utilizarea la oameni sau siguranța pe termen lung.

Cercetătorii trebuie să evalueze datele clinice relevante și riscurile potențiale ale administrării experimentale. Compusul trebuie manipulat de cercetători calificați și profesioniști de laborator; nu este destinat autoadministrării în afara cercetării științifice.

Protocol de dozare MOTS-c

Dozele și ciclurile descrise în unele surse variază în funcție de obiectivul cercetării și de factori individuali. MOTS-c este încă în studiu și nu există un protocol de dozare standardizat stabilit. Studiile efectuate până acum au utilizat frecvent injecții subcutanate la animale.

Deși unele studii preclinice nu au raportat efecte adverse semnificative, reacțiile individuale pot varia [6, 8]. Datele experimentale nu sunt suficiente pentru stabilirea unei doze umane sigure și eficace.

Schema exemplificativă

Următoarea schemă este prezentată ca exemplu pentru cercetări privind obezitatea. Aceasta nu este o schemă validată la oameni și nu trebuie interpretată ca recomandare de utilizare:

• Cantitate menționată: 5 mg MOTS-c prin injecție subcutanată, dimineața.
• Frecvență menționată: o dată la cinci zile.
• Durata menționată: 20 de zile.
• Repetare menționată: repetarea ciclului la șase luni după finalizarea primei perioade.
• Observații: sunt menționate alimentația echilibrată, exercițiul regulat și somnul adecvat ca factori de stil de viață.

Aceste detalii au caracter informativ și nu reprezintă o recomandare medicală. Orice activitate de cercetare trebuie să respecte aprobările și protocoalele instituționale aplicabile.

Statut juridic

Statutul juridic al MOTS-c depinde de țară și de utilizarea avută în vedere. Compusul nu este aprobat ca supliment alimentar sau medicament pentru uz uman în Statele Unite și în Uniunea Europeană. Respectați legislația locală și normele instituționale aplicabile cercetării; această prezentare nu constituie consultanță juridică.

Întrebări frecvente

• Cum se administrează MOTS-c? MOTS-c nu este aprobat pentru utilizare la oameni și nu există ghiduri de siguranță stabilite pentru consumul uman. Studiile pe animale au folosit injecții intraperitoneale sau subcutanate.
• Este MOTS-c un steroid? Nu. Este o peptidă mică tradusă din ARN-ul asociat regiunii 12S rRNA a genomului mitocondrial; structura și mecanismul său diferă de cele ale steroizilor.
• MOTS-c crește testosteronul? Efectele asupra testosteronului nu au fost studiate pe larg, iar dovezile disponibile nu sunt suficiente pentru a susține că MOTS-c crește nivelul acestuia.
• MOTS-c construiește masă musculară? Rolul său în dezvoltarea musculară este încă cercetat. Unele studii preclinice sugerează efecte asupra mușchiului scheletic, dar dovezile sunt limitate și nu demonstrează un beneficiu la oameni.
• MOTS-c provoacă creștere în greutate? Cercetările disponibile nu indică acest lucru; studiile preclinice au raportat efecte favorabile asupra greutății corporale și parametrilor metabolici în anumite modele animale. Aceste rezultate nu pot fi extrapolate direct la oameni.

Prezentare generală

MOTS-c este o peptidă derivată din mitocondrii, cercetată pentru posibile roluri în metabolismul energetic, sensibilitatea la insulină, funcția mitocondrială, performanța fizică și procesele asociate îmbătrânirii. Studiile preclinice au raportat rezultate promițătoare în modele de obezitate, rezistență la insulină, calcificare vasculară și declin fizic asociat vârstei.

Aceste constatări nu echivalează cu beneficii demonstrate la oameni. Mecanismul exact, profilul de siguranță, eficacitatea și utilizările clinice ale MOTS-c necesită cercetări suplimentare. Un analog investigat clinic, CB4211, nu trebuie confundat cu MOTS-c propriu-zis.

Referințe

1. Lee C, Zeng J, Drew BG, et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metab. 2015;21(3):443–454. doi:10.1016/j.cmet.2015.02.009
2. Mohtashami Z, Singh MK, Salimiaghdam N, Ozgul M, Kenney MC. MOTS-c, the Most Recent Mitochondrial Derived Peptide in Human Aging and Age-Related Diseases. Int J Mol Sci. 2022;23(19):11991. doi:10.3390/ijms231911991
3. Gao Y, Wei X, Wei P, et al. MOTS-c Functionally Prevents Metabolic Disorders. Metabolites. 2023;13(1):125. doi:10.3390/metabo13010125
4. Kim KH, Son JM, Benayoun BA, Lee C. The mitochondrial-encoded peptide MOTS-c translocates to the nucleus to regulate nuclear gene expression in response to metabolic stress. Cell Metab. 2018;28:516–524. doi:10.1016/j.cmet.2018.06.008
5. Lee C, Kim KH, Cohen P. MOTS-c: A novel mitochondrial-derived peptide regulating muscle and fat metabolism. Free Radic Biol Med. 2016;100:182–187. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2016.05.015
6. Reynolds JC, Lai RW, Woodhead JS, et al. MOTS-c is an exercise-induced mitochondrial-encoded regulator of age-dependent physical decline and muscle homeostasis. Nat Commun. 2021;12:1–11. doi:10.1038/s41467-020-20790-0
7. Zarse K, Ristow M. A mitochondrially encoded hormone ameliorates obesity and insulin resistance. Cell Metab. 2015;21:355–356. doi:10.1016/j.cmet.2015.02.013
8. Lu H, Wei M, Zhai Y, et al. MOTS-c peptide regulates adipose homeostasis to prevent ovariectomy-induced metabolic dysfunction. J Mol Med (Berl). 2019;97(4):473–485. doi:10.1007/s00109-018-01738-w
9. D’Souza RF, Woodhead JS, Hedges CP, et al. Increased expression of the mitochondrial derived peptide, MOTS-c, in skeletal muscle of healthy aging men is associated with myofiber composition. Aging. 2020;12:5244–5258. doi:10.18632/aging.102944
10. Marulanda J, Alqarni S, Murshed M. Mechanisms of vascular calcification and associated diseases. Curr Pharm Des. 2014;20:5801–5810. doi:10.2174/1381612820666140212205848
11. Wei M, Gan L, Liu Z, et al. Mitochondrial-derived peptide MOTS-c attenuates vascular calcification and secondary myocardial remodeling via AMPK signaling. Cardiorenal Med. 2020;10:42–50. doi:10.1159/000503224
12. Jäger S, Handschin C, St-Pierre J, Spiegelman BM. AMPK action in skeletal muscle via direct phosphorylation of PGC-1α. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104:12017–12022. doi:10.1073/pnas.0705070104
13. Schnyder S, Handschin C. Skeletal muscle as an endocrine organ: PGC-1α, myokines and exercise. Bone. 2015;80:115–125. doi:10.1016/j.bone.2015.02.008
14. Li S, Wang M, Ma J, et al. MOTS-c and Exercise Restore Cardiac Function by Activating NRG1-ErbB Signaling in Diabetic Rats. Front Endocrinol. 2022;13:812032. doi:10.3389/fendo.2022.812032
15. CohBar. Comunicat privind finalizarea fazei 1a și inițierea fazei 1b a studiului CB4211 pentru NASH și obezitate. 2019. CohBar – comunicat 05.11.2019 (PDF)
16. Zheng Y, Wei Z, Wang T. MOTS-c: A promising mitochondrial-derived peptide for therapeutic exploitation. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1120533. doi:10.3389/fendo.2023.1120533
17. Wang S, Mao C, Liu S. Peptides encoded by noncoding genes: challenges and perspectives. Signal Transduct Target Ther. 2019;4:57. doi:10.1038/s41392-019-0092-3