Kisspeptina: biologie, axa reproductivă, metabolism și dezvoltare clinică

Kisspeptina este o peptidă hormonală naturală, identificată inițial ca care inhibă metastazarea și denumită ulterior metastină. În prezent este recunoscută mai ales ca regulator central al pubertății, al funcției reproductive și al axei hipotalamo-hipofizo-gonadale.

Descoperirea și denumirea

Genă KISS1, care codifică familia peptidelor kisspeptină, a fost descoperită în 1996 în Hershey, Pennsylvania. Denumirea face referire la bomboanele Hershey’s Kisses, iar inițial peptida a fost numită metastină datorită activității sale de supresie a metastazării.

Kisspeptina este ligandul natural al receptorului cuplat cu proteina G 54, cunoscut și sub denumirea de receptor KISS1R. Receptorul și peptidele kisspeptină sunt exprimate în anumite regiuni ale creierului, dar și în mai multe țesuturi periferice.

• Denumire inițială: metastină.
• Genă principală: KISS1.
• Receptor principal: GPR54, numit și KISS1R.
• Roluri studiate: reproducere, pubertate, metabolism, biologia cancerului și atracția sexuală.

Familia kisspeptinelor

Genă KISS1 codifică prepro-kisspeptina, un precursor de 145 aminoacizi. Prin clivaj proteolitic din acest precursor rezultă mai multe peptidele kisspeptinei de lungimi diferite, toate având la capătul C-terminal motivul Arg-Phe-NH2.

Decapeptida kisspeptin-10 are lungimea minimă necesară pentru a se lega și a activa receptorul KISS1R. Izotipul cel mai abundent este kisspeptin-54, adesea denumit simplu kisspeptină; există de asemenea kisspeptin-14, kisspeptin-13 și kisspeptin-10.

La mamifere, forma de 54 aminoacizi este denumită kisspeptin-1. La organisme non-mamaliere există o altă formă, denumită kisspeptin-2.

Axa hipotalamo-hipofizo-gonadală

Sistemul KISS1 are un rol central în reglarea reproducției și a pubertății. Prin stimularea eliberării endogene de hormon de eliberare a gonadotropinelor (GnRH), kisspeptina favorizează secreția de hormon luteinizant (LH) și hormon foliculostimulant (FSH) din hipofiză.

LH și FSH acționează apoi asupra gonadelor, determinând eliberarea de steroizi sexuali. Creșterea bruscă a expresiei KISS1 la pubertate sugerează că semnalizarea kisspeptinei participă la declanșarea debutului pubertății.

• Etapa 1: kisspeptina activează receptorul KISS1R.
• Etapa 2: neuronii hipotalamici eliberează GnRH.
• Etapa 3: hipofiza anterioară secretă LH și FSH.
• Etapa 4: gonadele produc steroizi sexuali și susțin funcția reproductivă.

Kisspeptina poate contribui de asemenea la generarea valului preovulatoriu de gonadotropine la femei. Datorită rolului central în reproducție, calea kisspeptină/KISS1R este considerată o țintă terapeutică pentru tulburările reproductive.

Rolul în metabolism

Cercetările mai recente indică faptul că kisspeptina participă la homeostazia glucozei, la activitatea locomotorie și la controlul greutății corporale. Aceste efecte nu trebuie însă confundate cu un tratament dovedit pentru diabet, obezitate sau performanță fizică.

Glucoza și insulină

Există un circuit de reglare între celulele alfa pancreatice, hepatocite și celulele beta pancreatice. Glucagonul, produs de celulele alfa din insulele Langerhans, stimulează semnalizarea cAMP-PKA.

Această semnalizare crește transcrierea programului genetic gluconeogenic și a genei KISS1. Rezultatul este o producție crescută de glucoză și o eliberare hepatică crescută de glucoză, împreună cu producția de kisspeptin-1.

• Glucoza: stimulează secreția de insulină.
• Kisspeptin-1 hepatic: inhibă secreția de insulină din celulele beta pancreatice.
• Consecință propusă: participarea kisspeptinei la reglarea fină a glucozei și insulinei.

Activitate fizică și greutate

Studiile pe șoareci cu deficit de semnalizare KISS1R au arătat o reducere importantă a activității locomotorii, însoțită de scăderea aportului alimentar și a cheltuielii energetice. La femele, absența semnalizării KISS1R a fost asociată cu creșterea greutății corporale și tulburări ale homeostaziei glucozei; acest efect nu a fost observat în același mod la masculi.

Kisspeptina și atracția sexuală

Kisspeptina a fost asociată și cu activarea unor zone ale creierului implicate în atracție și excitație sexuală. Semnalele olfactive și vizuale reprezintă intrări importante în procesul atracției sexuale.

Un studiu a arătat că kisspeptina poate amplifica activitatea cerebrală în răspuns la indicii olfactive și vizuale de atracție la bărbați sănătoși. Din acest motiv, cercetătorii explorează potențialul terapeutic al kisspeptinei pentru unele tulburări psihosexuale, pe lângă tulburările reproductive.

Dezvoltare clinică

Kisspeptinele au generat interes pentru aplicații terapeutice datorită rolului lor în pubertate, reproducere, metabolism și supresia tumorală. La momentul descrierii, două kisspeptine și un analog al kisspeptinei se aflau în faza II de dezvoltare clinică.

Kisspeptin-10

Kisspeptin-10 este un agonist al receptorului KISS1R investigat pentru hiperprolactinemie, hipogonadism hipogonadotrop secundar și pubertate întârziată. Un studiu de fază II pentru hiperprolactinemie a fost înregistrat în 2016.

Kisspeptin-54

Kisspeptin-54 stimulează secreția hormonilor reproducători și participă la procesele care conduc la maturarea oocitelor și ovulație. În cadrul fertilizării in vitro, administrarea unică de kisspeptin-54 a indus maturarea ovocitelor la paciente în cadrul unui studiu de fază II publicat în 2014.

MVT-602

MVT-602 este un agonist KISS1R dezvoltat pentru infertilitatea feminină. Datele de fază I au arătat o creștere dependentă de doză a LH la femei sănătoase în fază foliculară, împreună cu creșteri post-doază ale FSH și estrogenului.

Într-un studiu de fază IIa, MVT-602 a produs un creștere bruscă a LH apropiat de valul fiziologic de la mijlocul ciclului și a fost asociat cu rate ridicate de ovulație.

Aplicații potențiale

Kisspeptinele sunt considerate candidate promițătoare pentru tulburările reproductive, dar interesul cercetării se extinde și spre bolile dependente de steroizi sexuali și cancerul metastatic. Aceste direcții rămân în mare parte în faza de cercetare sau dezvoltare clinică.

• Tulburări reproductive: pubertate întârziată, hipogonadism hipogonadotrop și infertilitate.
• Fertilizare in vitro: declanșarea maturării oocitelor și susținerea ovulației.
• Metabolism: explorarea rolului în glucoză, greutate corporală și activitate fizică.
• Oncologie: cercetarea rolului kisspeptinelor în supresia metastazării și biologia tumorilor.
• Sănătate psihosexuală: investigarea potențialului pentru anumite tulburări psihosexuale.

Limite de interpretare

Faptul că o formă de kisspeptină este studiată clinic nu validează automat utilizarea altor forme, concentrații, căi de administrare sau scheme de dozare. Kisspeptin-10, kisspeptin-54 și analogii sintetici diferă prin structură, farmacocinetică, indicații și protocoale de administrare.

• Forme diferite: kisspeptin-10 nu este identic cu kisspeptin-54.
• Protocoale diferite: studiile clinice folosesc adesea administrări în pulsuri sau doze unice, nu administrare zilnică prelungită.
• Populații diferite: rezultatele la voluntari sănătoși nu se extrapolă automat la persoanele cu afecțiuni endocrine sau reproductive.
• Supraveghere necesară: aplicațiile reproductive necesită monitorizare hormonală, ovariană și clinică.

Întrebări frecvente

Ce este kisspeptina?

Kisspeptina este o peptidă hormonală naturală, inițial numită metastină, care reglează eliberarea GnRH și, în aval, secreția de LH și FSH.

Ce este receptorul KISS1R?

KISS1R, cunoscut și ca GPR54, este receptorul cuplat cu proteina G prin care kisspeptinele transmit semnalul lor.

Ce diferență există între kisspeptin-10 și kisspeptin-54?

Kisspeptin-10 are 10 aminoacizi și reprezintă secvența minimă capabilă să activeze receptorul. Kisspeptin-54 are 54 aminoacizi și este forma mai abundentă; cele două nu sunt interschimbabile.

Ce rol are kisspeptina în pubertate?

Creșterea expresiei KISS1 la pubertate sugerează că semnalizarea kisspeptinei participă la declanșarea activării axei reproductive.

Kisspeptina tratează infertilitatea?

Nu în sensul unui tratament general disponibil. Unele forme sau analogi sunt studiați clinic pentru infertilitate și fertilizare in vitro, dar utilizarea trebuie realizată doar în protocoale medicale specializate.

Kisspeptina este un tratament pentru diabet?

Nu. Kisspeptina participă la cercetarea homeostaziei glucozei, dar nu este un tratament aprobat pentru diabet și nu trebuie folosită pentru controlul glicemiei.

Concluzie

Kisspeptinele sunt peptide endogene cu roluri multiple în reproducere, pubertate, metabolism, biologia cancerului și atracția sexuală. Prin activarea receptorului KISS1R, kisspeptina stimulează GnRH și, în aval, LH și FSH, influențând funcția gonadală și producția de steroizi sexuali.

Kisspeptin-10, kisspeptin-54 și analogul MVT-602 au fost explorate în dezvoltare clinică pentru indicații reproductive, însă rezultatele acestor studii nu pot fi extrapolate automat la produsele de cercetare sau la schemele de autoadministrare. Evaluarea medicală și utilizarea în protocoale clinice rămân esențiale.

Bibliografie selectivă

1. Dhillo, W. — Timeline: kisspeptins. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2013. DOI: 10.1016/S2213-8587(13)70098-6
2. Trevisan, C. M. et al. — Kisspeptin/GPR54 System: What Do We Know About Its Role in Human Reproduction? Cellular Physiology and Biochemistry, 2018. DOI: 10.1159/000493406
3. Tolson, K. P. et al. — Impaired kisspeptin signaling decreases metabolism and promotes glucose intolerance and obesity. Journal of Clinical Investigation, 2014. DOI: 10.1172/JCI71075
4. Hussain, M. A. et al. — There is Kisspeptin—and Then There is Kisspeptin. Trends in Endocrinology & Metabolism, 2015. DOI: 10.1016/j.tem.2015.07.008
5. Song, W. et al. — Glucagon regulates hepatic kisspeptin to impair insulin secretion. Cell Metabolism, 2014. DOI: 10.1016/j.cmet.2014.03.005
6. Yang, L. et al. — Kisspeptin enhances brain responses to olfactory and visual cues of attraction in men. JCI Insight, 2020.
7. Clarke, H. et al. — Comprehensive Review on Kisspeptin and Its Role in Reproductive Disorders. Endocrinology and Metabolism, 2015. DOI: 10.3803/EnM.2015.30.2.124
8. Jayasena, C. N. et al. — Kisspeptin-54 triggers egg maturation in women undergoing in vitro fertilization. Journal of Clinical Investigation, 2014. DOI: 10.1172/JCI75730

Acest document are scop informativ și oferă un context științific independent, destinat contextualizării științifice. Nu înlocuiește consultarea unui medic, endocrinolog, specialist în fertilitate sau farmacist și nu promovează utilizarea substanțelor de cercetare în afara cadrului autorizat.